Antitumor activity of a new platinum complex, oxalato (trans-l-1,2-diaminocyclohexane)platinum (II): new experimental data

Abstract

Antitumor activity of a new platinum complex, oxalato (trans-l-1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) (l-OHP), was studied. This water-soluble platinum complex showed a more prominent life-prolonging effect on a mouse leukemia L1210 than cisplatin (DDP). By an intermittent treatment schedule cured mice were observed at the optimal dose. In addition, a subline of L1210 having a 40-fold resistance to DDP (L1210/DDP) showed lack of cross-resistance to l-OHP both in vivo and in vitro. Especially in vivol-OHP was more active against L1210/DDP than against the original L1210, and all mice were cured at doses of 6.25 and 3.12 $\text{mg}\text{kg}$. l-OHP was also effective against several mouse tumors such as P388 leukemia, B16 melanoma, Lewis lung carcinoma, colon 26 and colon 38 adenocarcinomas, and M5076 fibrosarcoma, though its antitumor spectrum was somewhat different from that of DDP. The synthesis of both DNA and RNA in L1210 cells was inhibited by about 50 % with exposure to 10 μM of l-OHP for 1h, followed by postincubation in drag-free medium for 6–24 h, while only the inhibition of DNA synthesis was observed by DDP in the same experiment. If severe toxicity is not observed in preclinical study, l-OHP expected to be a new clinically active Pt complex. Activité anti-tumorale d'un nouveau complexe au platine. Nouveaux résultats expérimentaux. Oxalato (trans-l-1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Les auteurs ont étudié l'action anti-tumorale d'un nouveau complexe au platiné, l'axalato (trans-l-1,2-diaminocyclohexane) platine (II) (l-OHP). Dans la leucémie murine L1210. ce complexe hydrosoluble de platine a montré un effet d'allongement de la survie plus notable que le cisplatine (DDP). En appliquant un protocole de traitement intermittent on obtient, à la dose optimale, de véritables guérisons chez l'animal. En outre, une sous-lignée cellulaire de L1210 exprimant une résistance au DDP multipliée par quarante (L1210/DDP) a montré une absence de résistance croisée avec le l-OHPaussi bien m vivo qu'm vitro. In vivo particulièrement. l' l-OHP a été plus actif contre la L1210/DDP que contre la lignée d'origine, et toutes les souris ont été guéries à des doses de 6.25 à 3,12 $\text{mg}\text{kg}$. Le 1-OHP a été efficace également contre plusieurs tumeurs de la souris tels la leucémie P388, le mélanome B16, le carcinome pulmonaire de Lewis, les adénocarcinomes coliques 26 et 38 et le fibrosarcome M5076, bien que le spectre anti-tumoral de ce produit soit quelque peu différent de celui du DDP. La synthèse d'ADN et d'ARN dans les cellules L1210 était réduite d'environ 50 % par une exposition d'une heure à 10 mumoles d l-OHP suivie d'une post-incubation dans un milieu dépourvu de produit actif. La même expérience avec le DDP ne donnait qu'une inhibition de la synthèse d'ADN. Si aucune toxicité excessive ne se révèle dans l'étude préclinique, on attend du l-OHP qu'il constitue un nouveau complexe du platine efficace en clinique.