Impact of Surgery, Chemotherapy and Irradiation on Long Term Outcome of Intracranial Malignant Non-Germinomatous Germ Cell Tumors: Results of the German Cooperative Trial MAKEI 89
Malignant non-germinomatous intracranial germ cell tumors (MNGGCTs) are a heterogenous group of neoplastic lesions. Their treatment concept follows a multimodal concept that may include tumor resection for local tumor control, craniospinal irradiation to cover leptomenigeal tumor spread and chemotherapy to eliminate systemic tumor dissemination. A Platinum-based chemotherapy proven to be highly effective in testicular and non-testicular malignant germ cell tumors in adults as well as in children has also been chosen for intracranial sites. While therapeutic concepts have been thoroughly evaluated for children and adolescents with extracranial nongonadal GCTs, no such detailed long term follow-up data are available for intracranial MNGGCTs. This paper reports on the long-term outcome of 41 patients with intracranial malignant non-germinomatous GCTs enrolled into the German prospective protocol MAKEI 89. The analysis focuses on the impact of surgery, radio- and chemotherapy. Patients and Methods: Between January 1989 and January 1994, 41 patients with malignant intracranial non-germinomatous GCTs were registered. Patients were compared in respect to protocol (n = 27) and non-protocol treatment (n = 14). Estimated were with χ2 and Fisher exact test the impact of surgery, chemotherapy and irradiation on outcome. Results: The estimated (Kaplan-Meier) 5-year event free survival (EFS) of patients treated according to protocol recommendations was 0.59 ± 0.06 (n = 27), compared to an EFS of 0.37 ± 0.33 for patients with different treatments (n = 14) (p = 0.70, log-rank). The 5-year relapse-free survival rate (RFS) was 0.74 ± 0.06 in protocol patients and 0.38 ± 0.33 in non-protocol patients (median observation time of 112 months after diagnosis for surviving patients) (p = 0.14, log-rank). Surgery, complete or incomplete had no significant impact on survival (p = 0.12). Radiotherapy, in terms of craniospinal irradiation had a significant influence on survival (p = 0.035) as well as a cumulative cisplatin dose ≥ 400 mg/m2 (p = 0.002). Conclusion: Cisplatin chemotherapy and craniospinal irradiation with tumor boost are of significant influence on long term survival in patients with MNGGCTs. The exclusion of major surgery at diagnosis using modern advances in neurosurgery or related tumor resection after neoadjuvant chemotherapy will allow a further reduction of treatment related mortality and long lasting morbidity. The analysis reveals that, given effective treatment, intracranial malignant non-germinomatous GCTs should not longer carry a poor prognosis. Die Behandlung der sehr heterogenen malignen nichtgerminomatösen Keimzelltumoren (KZT) des Kopfes (MNGGCTs) folgt einem multimodalen Konzept: Dies beinhaltet die Entfernung des Tumors zur lokalen Kontrolle und eine kraniospinale Bestrahlung zur regionalen Tumorkontrolle sowie eine Chemotherapie zur Eliminierung der systemischen Tumoraussaat. Als chemotherapeutische Behandlung bei intrakranialen KZT wird eine Platinum-basierte Chemotherapie gewählt, die eine hohe Effektivität bei testikulären und nicht-testikulären malignen KZT bei Erwachsenen und Kindern aufweist. Während therapeutische Konzepte für extrakraniale non-gonadale Tumoren bei Kindern und Jugendlichen sorgfältig untersucht sind, sind solche detallierten Langzeitüberlebensdaten bei intrakranialen MNGGCTs bisher nicht erhoben. Mit einer fallorientierten Analyse wird der Einfluss der Operation, der Bestrahlung und der Chemotherapie auf das Langzeitüberleben von 41 Patienten mit intrakranialen MNGGCTs betrachtet, die in das deutsche prospektive Protokoll MAKEI 89 gemeldet worden sind. Patienten und Methoden: Zwischen Januar 1989 und Januar 1994 wurden 41 Patienten registriert. Die Patienten wurden verglichen nach Protokoll- (n = 27) und Nichtprotokollbehandlung (n = 14). Berechnet wurde der Einfluss der Variablen Operation, Bestrahlung und Chemotherapie mit dem χ2- und Fisher-exact-Test. Ergebnisse: Das berechnete 5-Jahres-Überleben (Kaplan-Meier) (EFS) der Protokollpatienten ist mit 0,59 ± 0,06 (n = 27) höher, aber nicht signifikant besser als das EFS von 0,37 ± 0,33 für Patienten mit anderer Behandlung (n = 14) (p = 0,70; log-rank). Ähnlich verhält sich das 5-Jahre-rezidivfreie-Überleben (RFS) mit 0,74 ± 0,06 bei den Protokollpatienten und 0,38 ± 0,33 für nichtprotokollgerecht Behandelte (mediane Beobachtungszeit 112 Monate nach Diagnose für die Überlebenden) (p = 0,14; log-rank). Die Evaluation von intialer Operation (komplett/inkomplett) hat keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben (p = 0,12), während die kraniospinale Bestrahlung ebenso einen signifikanten Einfluss auf das Überleben (p = 0,035) hat, wie die Chemotherapie, gemessen an der kumulativen Cisplatindosis (400 mg/m2) (p = 0,002). Schlussfolgerungen: Eine Cisplatin-basierte Chemotherapie und die kraniospinale Bestrahlung mit Tumorboost verbessern signifikant das Langzeitüberleben bei MNGGCT-Patienten. Die Vermeidung einer ausgedehnten Operation durch Einsatz moderner neurochirurgischer Techniken bzw. die verzögerte Tumorresektion nach neoadjuvanter Chemotherapie werden zu einer weiteren Reduktion der behandlungsassoziierten Morbidität und Mortalität führen. Diese Analyse weist nach, dass mit einer effektiven Therapie MNGGCTs nicht länger als prognostisch ungünstig einzustufen sind.