Organophosphorus esters causing delayed neurotoxic effects

Abstract

Evidence is reviewed that the initial biochemical event leading to delayed neurotoxicity is phosphorylation of the active site of a specific enzyme called Neurotoxic Esterase. This is followed by a bondcleavage (? hydrolytic) leading to formation of a mono-substituted phosphoric acid residue on the protein. The mechanism by which some phosphinates protect hens against neurotoxic compounds is explained. Assay of effects of compounds on Neurotoxic Esterase activity of hen brain in vitro and in vivo provides a quick biochemical screen to supplement the 3-week clinical test. This test provides an estimate of safety margin for compounds which give negative results in the clinical test and are currently used as pesticides, plasticisers, etc. Simplified assay procedures are being developed. Data is now available for the biochemical and neurotoxic activity of many compounds. This provides a basis for structure/activity predictions; neurotoxicity data published since 1930 has been assessed in this light. Die Beweisführung nimmt an, daß die Phosphorylierung des aktiven Zentrums eines spezifischen Enzyms, “neurotoxische Esterase” genannt, das initiale biochemische Ereignis der zur verzögerten Neurotoxizität führenden Reaktionsfolge ist. Darauf folgt die Spaltung einer Bindung (hydrolytisch?) die einen monosubstituierten Phosphorsäurerest am Protein hinterläßt. — Der Mechanismus, auf dem die Schutzwirkung einiger Phosphonsäureester gegenüber neurotoxischen Substanzen beruht, wird erläutert. Die Bestimmung der Wirkung auf die Aktivität der “neurotoxischen Esterase” im Hühnergehirn (in vitro und in vivo) stellt eine schnelle biochemische Probe zur Ergänzung des 3wöchigen klinischen Tests dar. Der Test erlaubt die Abschätzung von Sicherheitsgrenzen für Substanzen, die negative Ergebnisse im klinischen Test erbringen und häufig als Pestizide, Weichmacher usw. verwendet werden. Vereinfachte Bestimmungsmethoden wurden entwickelt. Für viele Verbindungen liegen Daten über die biochemische und neurotoxische Wirkung vor. Diese dienen als Basis für Vorhersagen von Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Die seit 1930 veröffentlichten Daten zur Neurotoxizität werden unter diesem Gesichtspunkt behandelt.