Epileptogenic Activity of Cephalosporins in Rats and Their Structure‐Activity Relationship

Abstract

Summary: The epileptogenic properties of 10 cephalosporins and penicillin G were compared by intraventricular application to rats. At doses greater than 32 μg per head, cefazolin provoked tremendous seizure signs, a spike-and-wave complex appeared in close succession for more than 30 min, and severe convulsions were observed repeatedly. Reactions to cefotiam, ceftezole, and cephaloridine were almost equal to reactions to penicillin. No epileptogenic signs were observed on EEGs, and no behavioral symptoms were observed after administration of 1,000 μg of cephalexin and cephradine per head. Reactions to cephapirin, cefmetazole, cephalothin, and eeftizoxime exhibited less marked epileptogenic features; activity was diminished in that order on EEGs and in behavioral signs. Compounds substituted with two different heterocyclic rings at position 7 (R₁) and position 3 (R₂) of 7-aminocephalosporanic acid were potent in producing epileptogenic signs both on EEGs and in behaviors. Compounds substituted with a heterocyclic ring at either position of 7-aminocephalosporanic acid were less potent. Compounds such as eeftizoxime, cephalexin, and cephradine, substituted at R₂ with small groups, were almost incapable of producing epileptogenic activity. This may indicate that the substitution of a heterocyclic ring at position 3 will provoke the convulsive actions. RESUMEN Las propiedades epileptogénicas de 10 cefalospor-inas y pencilina G han sido comparadas mediante su aplicación intraventricular en ratas. A dosis mayores de 32 μg por cabeza, la cefazolina provocó violentos ataques, “complejos puntaonda” aparecieron en series sucesivas durante más de 30 minutos y, repetida-mente, se observaron severas convulsiones. Las reac-ciones a cefotiam, ceftezol y cefaloridina fueron casiiguales que las de la penicilina. No se observaron signos epileptogénicos en los EEGs ni alteraciones del comportamiento tras la administratión de 1.000 μ, g por cabeza de cefalexin y cefradine. Las reacciones a cefapirina, cefmetazol, cefalotina y ceftizoxima mostraron menos characterísticas epileptogénicas. La actividad en los EEGs y en los signos de comportamiento apareció reducida. Compuestos con dos anillos heterocíclicos diferentes incorporados en las posiciones 7 (R₁) y 3 (R₂) del ácido 7-aminocefalosporánico fueron potentes agentes epileptogénicos, en los EEGs y en el comportamiento. Los compuestos con un anillo heterocíclico incorporado en cualquier posición del ácido cefalosporánico fueron menos potentes. Compuestos tales como ceftizoxima, cefalexina y cefradina incorporados con grupos pequeños en la posición R₂ fueron prácticamente incapaces de producir actividad epileptogénica. Estos hallazgos indican que la incorporateón de un anillo heterocíclico en la posición 3 puede provocar actividad convulsiva. ZUSAMMENFASSUNG Vergleich der epileptogenen Eigenschaften von 10 Cephalosporinen und Penicillin-G bei intraventrikulärer Anwendung an Ratten. Bei Dosen über 32 μg/ Kopf erzeugt Cefazolin starke Anfallssymptome: “Spike-and-wave Komplexe” erschienen in enger Folge für mehr als 30 Minuten und schwere Krämpfe wurden wiederholt beobachtet. Die Reaktionen gegenüber Cefotiam, Ceftezol und Cephaloridin entsprachen fast den Reaktionen gegenüber Penicillin. Keine epileptogenen Symptome und keine Verhalten-sauffälligkeiten wurden im EEG nach der Gabe von 1000 μg/Kopf Cephalexin und Cephradin beobachtet. Die Reaktionen auf Cephapirin, Cefmetazol, Cephalotin und Ceftizoxim zeigten geringere Epileptogenität. In gleicher Reihenfolge waren die Wirkungen auf EEG und Verhalten vermindert. Verbindungen, die mit 2 verschiedenen heterozyklischen Ringen in der Position 7 (R₁) und Position 3 (R₂) der 7-Aminocephalosporin-saure substituiert sind, zeigten sich wirkungsvoll, epileptogene Symptome sowohl im EEG wie im Verhalten hervorzurufen. Verbindung, die mit einem heterozyklischen Ring en einer der beiden Positionen der 7-Ami-nocephalosporinsäure substituiert sind, waren weniger wirkungsvoll. Verbindungen wir Ceftizoxim, Cephalexin und Cephradin, die bei R₂ mit kleinen Gruppen substituiert sind, waren fast unfähig, epileptogene Aktivität hervorzurufen. Dieses mag darauf hinweisen, daß die Substitution eines heterozyklischen Ringes in der Position 3 die konvulsiven Wirkungen provozieren kann.