“2-6-11” motif in heat shock protein 60 and central nervous system antigens: a preliminary study in multiple sclerosis patients

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS) whith unknown etiology and pathogenesis. A local autoimmune process involving activation of autoreactive T cells against CNS protein components is likely crucial in the development of MS lesions. Myelin-reactive T cells are believed to be primed in the periphery during infections by antigens of bacterial or viral origin via molecular mimicry, a postulated mechanism that might account for the trigger of an autoimmune response on the basis of sequence homology between foreign and self determinants. Immune responses to heat shock proteins (hsp) have been implicated in the initiation or progression of a number of autoimmune diseases. Hsp may function as immunodominant targets during the immune response evoked by pathogens, and theoretically a cross-reactive response to sequences shared by these immunogens and autoantigens in the CNS may contribute to the pathogenesis of MS. We examined the immune response of peripheral blood mononuclear cells (PBMNc) from MS patients and healthy subjects elicited by peptides derived from hsp60 containing a common structural motif (“2-6-11” motif) already described, which is also present in CNS putative antigens. This structural pattern consists of an apolar residue or Lys at position 2, Pro always at position 6, and Glu, Asp or Lys at residue 11. Results reported here are indicative of maturation of peripheral blood monocytes towards a differentiated CD14⁺CD16⁺DR⁺ cell and release of pro-inflammatory cytokines consistent with a Th1-like pattern. These are typical features exhibited by immune cells implicated in autoimmune responses. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica e inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) de etiología y patogénesis desconocidas. Un proceso inmunológico local que implique la activación de células T autorreactivas hacia proteínas del SNC es probablemente crucial para el desarrollo de la EM. Se cree que las células T que reaccionan ante la mielina son predispuestas en la periferia durante infecciones por antígenos de origen viral o bacteriano mediante mimetismo molecular, lo que podría influir en el desarrollo de una respuesta autoinmune, debido a la homología de secuencia entre determinantes propios y foráneos. Las respuestas inmunológicas a proteínas de estrés (hsp) se han implicado en la iniciación o progresión de varias enfermedades autoinmunes. Las hsp pueden funcionar como antígenos dominantes durante la respuesta inmunológica provocada por patógenos, y-teóricamente-una respuesta cruzada hacia secuencias compartidas por estos inmunógenos y antígenos propios en el SNC podría contribuir a la patogénesis de la EM. En este trabajo se examina la respuesta de células linfomononucleares de sangre periférica de pacientes con esclerosis múltiple y sujetos control, producida por péptidos derivados de hsp60 que contienen un motivo estructural común ya descrito (motivo “2-6-11”), que también está presente en proteínas del SNC. Este modelo estructural consiste en un residuo apolar o Lys en la posición 2, Pro siempre en la posición 6 y el residuo 11 es Glu, Asp o Lys. Los resultados aquí descritos son indicativos de la maduración de monocitos de sangre periférica a un tipo de célula diferenciada CD14⁺CD16⁺DR⁺, y de la liberación de citoquinas pro-inflamatorias que concuerdan con un perfil de activación de células Th-1. Estas son características típicas de las células inmunológicas implicadas en respuestas autoinmunitarias.