The past, presence and future of ADMA in nephrology

Abstract

Kakimoto and Akazawa, first isolated and identified asymmetric dimethylarginine (ADMA) from human urine in 1970. They speculated that ADMA, and its structural isomer symmetrical dimethylarginine (SDMA), “may be important for the study of various pathological states”. It took 22 years before this hypothesis materialized in form of the seminal paper by Vallance et al. who advanced the idea that ADMA accumulation may be a cardiovascular risk factor in chronic kidney disease (CKD). In the last 15 years the relationship between ADMA and adverse cardiovascular outcomes has been thoroughly investigated in more than 600 published reports. These studies have shown that ADMA does not only correlate with traditional and non-traditional risk factors but also, independently of other risk factors, is strongly associated with clinical measures of cardiovascular burden such as intima-media thickness (IMT) of the carotid artery and left ventricular mass. Furthermore, cohort studies in both the general population and the dialysis population demonstrated a strong and independent link between ADMA, all-cause mortality and cardiovascular events. Last but not least, ADMA predicts the progression of CKD. This burgeoning body experimental and clinical studies form a fairly coherent framework indicating that ADMA is not only a marker but also a potent mediator of endothelial dysfunction and atherosclerosis as well as a solid predictor of mortality in selected patient populations. This article reviews the role of ADMA as a marker and mediator in cardiovascular disease in the setting of CKD and summarizes the effect of different renal replacement therapies as well as the effect on ADMA levels of commonly used drugs in nephrology. We conclude with remarks on the usefulness of ADMA as a marker in the clinical setting as well as for emerging therapeutic strategies. Kakimoto et Akazawa ont isolé et identifié les premiers la diméthylarginine asymétrique (ADMA), à partir d'urine humaine, en 1970. Ils émirent l'hypothèse que l'ADMA, tout comme son isomère de structure, la diméthylarginine symétrique (SDMA), peut être importante pour l'étude de différents états pathologiques. Il fallait attendre 22 autres années avant de voir cette hypothèse se matérialiser sous la forme de l'article princeps de Vallance et al. Ces auteurs avancèrent l'idée que l'accumulation d'ADMA pourrait représenter un facteur de risque cardiovasculaire dans la maladie rénale chronique. Au cours des 15 dernières années, la relation néfaste entre ADMA et événements cardiovasculaires a été examinée de façon rigoureuse, dans plus de 500 publications. Ces études ont montré que l'ADMA plasmatique n'est pas seulement liée aux facteurs de risque, qu'ils soient ou non traditionnels, et que, indépendamment de ces derniers, elle est aussi étroitement associée aux expressions cliniques de la maladie cardiovasculaire, telles que l'épaisseur intima-media de l'artère carotide ou la masse ventriculaire gauche. De plus, des études de cohortes, faites aussi bien dans la population générale que dans celle des patients dialysés, ont démontré un lien fort et indépendant entre ADMA, mortalité globale et événements cardiovasculaires. Enfin, le taux d'ADMA plasmatique prédit la progression de la maladie rénale chronique. L'accumulation de preuves fondées sur de nombreuses études expérimentales et cliniques représente un faisceau d'arguments en faveur du rôle d'ADMA, non seulement comme marqueur biologique, mais encore comme médiateur puissant de la dysfonction endothéliale, de l'athérosclérose et de la mortalité, dans des populations de patients bien définies. Le présent article est une revue sur le rôle de l'ADMA comme marqueur et médiateur dans l'atteinte cardiovasculaire au cours de la maladie rénale chronique. Il résume également l'effet sur les taux d'ADMA plasmatique de différentes modalités d'épuration extrarénale ainsi que d'un certain nombre de médications communément utilisées en néphrologie. Nous concluons avec des remarques sur l'utilité de l'ADMA en tant que biomarqueur dans différentes situations cliniques et dans l'évaluation de stratégies thérapeutiques nouvelles.