Introducción: La pandemia COVID-19 demanda permanentes adaptaciones en la gestión según la situación epidemiológica. Objetivo: Analizar el comportamiento epidemiológico de COVID-19 en Cali (Colombia) post levantamiento de obligatoriedad de usar mascarillas en ambientes abiertos y cerrados, entre marzo 1 y julio 11 de 2022. Materiales y métodos: Estudio observacional descriptivo de casos de COVID-19 e incidencia acumulada (IA) para 7 días, con dos hitos temporales: desistimiento del uso mandatorio de mascarillas en ambientes abiertos y cerrados, usando datos publicados por el Instituto Nacional de Salud. Se evaluó la tendencia temporal con la prueba no paramétrica Mann-Kendall. Resultados: Se demostraron diferencias entre el primer y segundo hito: 922 casos en 75 días versus 12.037 en 59 días; Tau=-0,22 versus 0,57, S=-608 versus 968, Var(S)=47.574,66 versus 233.280,66; pendiente de Sen=-0,10 (IC95%: -0,18 y -0,03) versus 7,39 (IC95%: 5,23 y 8,88). Luego del segundo hito, la IA aumentó con tendencia positiva (S=23, p=0,006). Conclusiones: El aumento significativo de casos de COVID-19 y de IA coincidió con el levantamiento de la medida de usar mascarillas en espacios cerrados. Por tanto, se apoya el regresar al uso de mascarillas en espacios cerrados, reforzar la gestión infodémica, promover la vacunación y acrecentar la ventilación natural.