MS HASTALIĞININ TEDAVİSİNE YÖNELİK YENİ SFİNGOSİN-1-FOSFAT RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ

Abstract

Hesaplamalı ilaç tasarımı; ilaç geliştirme prosesini hızlandırmakla birlikte maliyeti de düşürerek tıp mühendisliğinin önde gelen alanlarından birine dönüşmüştür. MS hastalığı ölümle sonuçlanmasının yanı sıra, hastalarda yaşam kalitesini düşürmesi nedeniyle de ilaç geliştirme çalışmaları için büyük bir hedef olmayı sürdürmektedir. Sfingosin-1-fosfat reseptörü 1 (S1P1) bir G protein kapılı reseptördür ve MS hastalığının semptomlarının ekspresyonuna ve ilerlemesine yol açan önemli bir mekanizmada etkindir. Bu durum S1P1’i ilaç geliştirme çalışmaları için önemli bir hedef haline getirmektedir. Literatürde S1P1 modülasyonu hakkında ön klinik ve klinik çalışmalar tespit edilmiş olmasına rağmen seçiciliği yüksek modülatörlere rastlanmamıştır. Çalışmamız kapsamında BindingDB veri tabanı vasıtasıyla ulaşılan S1P1 modülatörlerine PharmaGist Web sunucusu vasıtasıyla farmakofor modelleme çalışmasına uygulanmıştır. Bu yöntem ligandların esnek bir biçimde üst üste çakıştırılması prosesi temeline dayanmaktadır. Ardından Autodock Vina programıyla moleküler kenetleme işlemi gerçekleştirilmiş, sonuçlar literatürdeki S1P1 antagonisti ile kıyaslanmıştır. PharmaGist'den alınan en iyi farmakofor modellerine göre ZINCPharmer veri tabanı üzerinden 80 molekül elde edilmiş bu moleküllere in siliko ADME/Toksikoloji işlemi uygulanmıştır. ADME/toksikoloji incelemesi ile elde edilen 4 molekül ZINC00390492, ZINC67740009, ZINC19847253 ve ZINC19847241’dir. Bütün moleküllerin bağlanma profili literatüre ve ML5 antagonistine benzer olarak belirlenmiştir ancak özellikle ZINC00390492 molekülünün bağlanma afinitesi (-8.6 kcal/mol) ML5 antagonistinin bağlanma afinitesinden (-8.4 kcal/mol) düşük bulunmuştur. Sonuç olarak bu çalışma ile ZINC00390492 molekülünün MS Hastalığının tedavisi için önder bir bileşik olabileceği hesaplamalı çalışmalar ile ortaya konulmuştur.